高泌乳素血症

　　【概述】

　　高泌乳素血症(Hyperpro-lactinemia,HPRL)，系指由内外环境因素引起的，以PRL升高(≥25ng/ml)、闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。近20几年来，关于PRL的生理生化研究取得巨大的进展，而PRL放免测定、颅脑CT和MRI诊断技术的进步，提高了HPRL的诊断水平，其发生率也有增高趋势。同时抗催乳素药物溴隐亭(Bromocriptine,Parlodel)的问世和经蝶显微手术的开展使HPRL的诊治出现了新局面。

　　【诊断】

　　一、病史     

　　重点了解月经史、婚育史、闭经和溢乳出现的始因、诱因、全身疾病及引起HPRL相关药物治疗史。

　　二、查体

　　全身查体。注意有无肢端肥大、粘液性水肿等症象。妇科检查了解性器和性征有无萎缩和器质性病变。乳房检查注意大小、形态、有无肿块、炎症溢乳(双手轻挤压乳房)。溢出物性状和数量。

　　三、内分泌功能检查

　　(一)垂体功能：FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml。一般认为<100ng/ml多为功能性。≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤。肿瘤越大PRL越高。如肿瘤直径d≤5mm，PRL为171±38ng/ml；d=5～10mm        206±29ng/ml；≥10mm485±158ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。

　　需指出：目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL(MW25000)，而不能测定大/大大分子(MW5～100000)PRL，故某些临床症状明显而PRL正常者，不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症(occult        hyperprolactinemia)，即大/大大分子高催乳素血症。

　　(二)卵巢功能检查：E2、P降低、T升高。

　　(三)甲状腺功能检查：HPRL合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。

　　(四)肾上腺功能检查：HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时，T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血浆皮质醇升高。

　　(五)胰腺功能检查：HPRL合并糖尿病、肢端肥大症时，应测定胰岛素、血糖、胰高血糖素和糖耐量试验。

　　四、泌乳素功能试验

　　(一)泌乳素兴奋试验

　　1.促甲状腺素释放激素试验(TRHtest)：正常妇女1次静注TRH100～400μg，15～30分钟PRL较注药前升高5～10倍、TSH升高2倍。垂体肿瘤时不升高。

　　2.氯丙嗪试验(Chlorpromazine test)：氯丙嗪经受体机转，阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能，促进PRL分泌。正常妇女肌注25～50mg后60～90分钟血PRL较注药前升高1～2倍，持续3小时。垂体肿瘤时不升高。

　　3.灭吐灵试验(Metoclopramide test)：该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放。正常妇女静注10mg后30～60分钟，PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。

　　(二)泌乳素抑制试验

　　1.左旋多巴试验(L-Dopa test)：该药为多巴胺前体物，经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2～3小时PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。

　　2.溴隐亭试验(Bromocriptine test)：该药为多巴胺受体激动剂、强力抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5～5.0mm后2～4小时PRL降低≥50%，持续20～30小时。功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显，而GH、ACTH下降幅度低于前两者。

　　【治疗措施】

　　一、对因和原发病治疗      如祛除不良精神刺激，停用致HPRL药物，积极治疗原发性疾病如垂体肿瘤、甲状腺功能低下、柯兴症等。

　　二、抗泌乳素-溴隐亭疗法

　　溴隐亭是一种半合成麦角碱衍生物，为多巴胺受体激动剂、可经受体机转，促进PRL-IH合成和分泌，抑制PRL合成和释放，并直接作用于垂体肿瘤和PRL细胞遏制肿瘤生长和阻抑PRL、GH、TSH和ACTH分泌。

　　溴隐亭疗法适用于各种类型HPRL，也是垂体腺瘤(微/巨腺瘤)首选疗法，尤以年轻不孕期盼生育者为然。剂量2.5～7.5mg/d，口服。其他抗泌乳素药物包括：左旋多巴(Levo-Dopa)、八氢苯并喹啉(CV205-502)、维生素B6等。详见内分泌治疗章抗泌乳素节。

　　三、促排卵治疗

　　适用于HPRL、无排卵性不孕、单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭为主，配伍其他促排卵药物的综合疗法：①溴隐亭-CC-hCG；②溴隐亭-hMG-hCG；③GnRH。脉冲疗法-溴隐亭等。综合疗法可以节省抗泌乳素，缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。

　　四、手术疗法

　　适合于巨腺瘤出现压迫症状者，以及肿瘤抗药、溴隐亭治疗无效和嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者。

　　现行的经蝶显微手术(trans-sphenoidal microsurgery)、安全、方便、易行，疗效类似于溴隐亭疗法。手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效。手术缺点是：垂体肿瘤无明显包膜、边界不清者，手术不易彻底或损伤，致成脑脊液鼻腔瘘，继发垂体功能减退。

　　五、放射治疗

　　适用于HP系统非功能性肿瘤，以及药物和手术治疗无效者。照射方法包括：深部X线、60Co、α粒子和质子射线。同位素90钇、198金垂体植入等。

　　【病因学】

　　正常PRL脉冲性释放及其昼夜节律对乳腺发育、泌乳和卵巢功能起重要调节作用。PRL分泌受下丘脑PRL-RH和PRL-IH双重调节，而在正常排卵月经周期中PRL始终处于CNS下丘脑多巴胺能神经介质和PRL-IH张力性抑制性调节下，一旦这种调节失衡即引起的HPPL。HPRL可为生理性和病理性因素所引起。     

　　一、生理性高催乳素血症

　　(一)夜间和睡眠(2～6Am)。

　　(二)晚卵期和黄体期。

　　(三)妊娠期：较非孕期升高≥10倍。

　　(四)哺乳期：受按摩、乳头吸吮引起急性、短期或持续性分泌增多。

　　(五)产褥期：3～4周。

　　(六)低血糖。

　　(七)运动和应激刺激。

　　(八)性交：在性高潮时明显升高。

　　(九)胎儿和新生儿(≥28孕周～产后2～3周)。

　　二、病理性高催乳素血症

　　(一)下丘脑-垂体病变

　　1.肿瘤：

　　非功能性——颅咽管瘤、肉瘤样病(sarcoid)神经胶质细胞瘤。

　　功能性——PRL 腺瘤46%；GH腺瘤22～31%。PRL-GH腺瘤5～7%；ACTH腺瘤&Nelson''s            syndrome4～15%。多功能腺瘤10%；未分化瘤19～27%。

　　2.炎症：颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病。

　　3.破坏：损伤、手术、动一静脉畸形、肉芽肿病(Hand-Schüller-Christian''s            syndrome)。

　　4.空泡蝶鞍综合征。

　　5.垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。

　　6.精神创伤和应激。

　　7.帕金森病。

　　(二)原发性和/或继发性甲状腺功能减退症。

　　1.假性甲状旁腺功能减退(Pseudo-parathyroidism)。

　　2.桥本甲状腺炎(Hashimoto''s thyroiditis)。

　　(三)异位PRL分泌综合征：未分化支气管肺癌、肾上腺癌、胚胎癌。

　　(四)肾上腺及肾病：阿狄森氏病、慢性肾功衰竭。

　　(五)多囊卵巢综合征。

　　(六)肝硬化。

　　(七)妇产科手术：人工流产、引产、死胎、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。

　　(八)局部刺激：乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、手术。

　　(九)医源-药物性因素：

　　1.胰岛素低血糖。

　　2.性激素(雌-孕激素避孕药)。

　　3.合成TSH-RH。

　　4.麻醉药：吗啡、美沙酮、蛋氨酸脑啡肽。

　　5.多巴胺受体阻断剂：Phenothiazones、Haloperidol、Metoclprimide、Domperidone、Pimozide、Sulpiride。

　　6.多巴胺重吸收阻断剂：Nomifensine。

　　7.CNS多巴胺降解剂：Reserpine、amethyl-Dopa。

　　8.多巴胺转化抑制剂：阿肽。

　　9.单胺氧化酶抑制剂。

　　10.二苯氮类衍生物：二苯噁唑氮类、氨甲酰氮、因忽顿、丙咪嗪(Imipramine)、阿密替林(Amitriptyline)、苯妥因(phenytoin)安定和氯硝基安定(Clonazepam)。

　　11.组胺和组胺H1、H2、受体拮抗剂：5羟色胺、Amphetamines、Hallucinogens、H1受体拮抗剂(氯苯甲嗪meclizine、吡苄明、Pyribenzamine)、H2受体拮抗剂(甲氰咪呱Cimitidine)。

　　(十)特发性。

　　【病理改变】

　　一、肿瘤型高泌乳素血症     

　　二、产后型高泌乳素血症

　　三、特发型高泌乳素血症

　　四、医源性高泌乳素血症

　　【临床表现】

　　一、月经失调     

　　原发性闭经4%，继发性闭经89%，月经稀少、过少7%。功血、黄体功能不健23～77%。

　　二、溢乳

　　典型HPRL表现为闭经-溢乳综合征，在非肿瘤型中为20.84%，肿瘤型中70.58%，单纯溢乳63～83.55%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常，或伴小叶增生或巨乳(macromastia)。

　　三、不孕

　　70.71%原发性抑或继发性。系无排卵，黄体不健或黄素化不破裂卵泡综合征(LUFS)所引起。

　　【并发症】

　　(一)低雌激素反应：见于长期闭经者，如潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性交痛、性欲减退等。

　　(二)视力和视野变化：见于垂体肿瘤累及视神经交叉时，可出现视力减退，头痛、晕眩、偏盲和失明，以及颅神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害。眼底水肿、渗出。

　　(三)高雄激素反应：中度肥胖、脂溢、痤疮多毛。

　　(四)肢端肥大症：见于PRL-GH腺瘤时，GH升高。

　　(五)粘液性水肿：见于合并甲低时。

　　(六)糖尿病和糖耐量试验异常。

　　【辅助检查】

　　(一)蝶鞍断层：正常妇女蝶鞍前后径<17mm，深度<13mm、面积<130mm2、容积<1100mm3。若出现如下景象应作CT：①风船状扩大(ballooning)；②双鞍底或重缘(double        floors)；③鞍内高/低密度区或不均质；④平皿变形(saucer、like        pattern)；⑤鞍上钙化灶(hyperostosis)；⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变；⑦骨质破坏(erosion)。

　　(二)电子计算机断层(CT)和核磁共振(MRI)：颅内病灶精确定位和放射测量。

　　(三)造影检查：包括：海棉窦造影(intercavernous sinus        venography)、气脑造影(pneumoencephalography)和脑血管造影(vasoencephalography)。

　　眼科检查 包括视力、视野、眼压、眼底检查，以确定有无颅内肿瘤压迫症象。