首个超8千万人研究：惊心！糖尿病女性后代先天性畸形风险飙升！最高可达18倍！

目前，全球育龄妇女糖尿病患病率正在增加。糖尿病宫内环境可引起胎盘功能障碍和激素改变，可导致糖尿病妇女的后代各种先天性异常(CAs)。值得注意的是，几十年来，妊娠前糖尿病(PGDM，包括1型和2型糖尿病)一直被认为是先天性心脏缺陷(CHDs)的危险因素。然而，在目前的研究中，关于母体PGDM与神经、消化、泌尿生殖系统和肌肉骨骼系统的特定类型CHD和其他CA的风险之间的关系存在争议。因此，需要进一步的研究来厘清这种风险。

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期最常见的并发症之一，其发生率可达9%-26%。与PGDM相似，GDM对母亲和婴儿在怀孕、分娩期间及以后的健康结果也有相当大的影响。最近，越来越多的研究集中在评估GDM女性所生后代的特定类型CAs的风险。器官发生的早期是器官发育的重要时期，发生在妊娠的第三至第八周。然而，与GDM相关的高血糖发生在这个器官发生的关键早期窗口之后。因此，关于GDM与后代中特定类型CAs的风险之间是否存在关联的问题仍然存在。

以往的meta分析主要集中在母亲糖尿病与后代冠心病之间的关系，而对母亲糖尿病对其他特定类型CAs的影响知之甚少。此外，来自超过3600万例出生人口研究的新数据，为糖尿病女性后代患冠心病的风险提供了可靠的估计。这大量的数据也可以用来探索母亲糖尿病和其他类型的CAs之间的关系。目前，关于母体糖尿病(妊娠前或妊娠期)与后代类型特异性CAs之间关系的基于人群的研究的定量总结是缺乏的。需要对与孕产妇糖尿病相关的特定CAs的风险进行全面评估，以便为患者提供咨询，并达到公共卫生目的。此外，考虑到病因、治疗和预后的多样性，根据产妇糖尿病的不同类型提供估计是至关重要的。

本研究进行了详细的系统评价和大规模的荟萃分析，以总结和量化现有的基于人群的糖尿病女性后代特异性CA数据。此外，我们研究了特定类型的母体糖尿病（即妊娠前或妊娠）与后代CA风险增加相关的程度。

本研究最终从1990年到2021年发表的59项基于人群的研究，纳入符合标准的80，437，056名受试者。

其中，2 407 862名（3.0%）妇女患有PGDM，2 353 205名（2.9%）妇女患有GDM;观察到879，156例总CA和350，051例CHD。在纳入的59项研究中，有27项研究来自欧洲地区（英国[26-30]、芬兰[31，32]、瑞典[10，33-37]、丹麦[10，28，35，38，39]、挪威[6，28，40，41]、匈牙利[7，42-45]、德国[28，46]、荷兰[28]、比利时[28]、威尔士[28，30]、爱尔兰[28，30]、瑞士[28]、法国[28，47]、意大利[28，48，49]、西班牙[28]、葡萄牙[28]和马耳他[28]），25项来自北美/南美的研究（美国[4，5，11，12，14]），50-57]，加拿大[50，58-68]和巴西[69]），以及来自亚太地区的7项研究（中国[70-72]，俄罗斯[73]，澳大利亚[74]和卡塔尔[75，76]）。表 1总结了纳入研究的特征。

1、后代PGDM/GDM暴露和整体 CA

我们首先探索了母亲糖尿病与后代的总体CA（不包括CHDs）之间是否存在关联。19项研究调查了后代中母体PGDM与总CA之间的关系[4，11，12，27，29，38，44，46，49，56，58，61-63，65，67，70，74，76]，15项研究调查了后代中母体GDM与总CA之间的关系[4，11，12，33，39，44，48，56，58，61，62，65，67，69，76]。我们的研究结果表明，母体PGDM与后代的总体CA相关（RR = 1.99，95%CI 1.82至2.17，I2= 90.0%， P < 0.001;图2），没有发表偏倚的证据（Begg's P = 0.88， Egger's P = 0.30;图 E 在 S1 图）。在1型糖尿病女性（RR = 2.03，95%CI 1.66至2.48，I2= 82.5%，P <0.001;S1中的图K1图）和GDM女性（RR = 1.18，95%CI 1.13至1.23，I2= 76.0%， P < 0.001;图3）的后代中都观察到总体CA的类似相关性，没有发表偏倚的证据（Begg's P = 0.39， Egger's P = 0.32;S1 中的图 F 图）。然而，2型糖尿病女性后代的总体CA风险没有统计学意义的相关性（RR = 1.31，95%CI 0.80 - 2.15，I2= 98.2%，P <0.001;图 L1 中的图 L1 图）。

2、暴露于PGDM和后代CHD

共有18项研究报告了后代中母体PGDM与CHDs之间的关系[4，6，10-12，28-30，38，44，47，49，52，54，56，63，68，74]。我们的结果表明，PGDM女性后代的CHDs风险有统计学意义增加（RR = 3.46，95%CI 2.77至4.32，I2= 98.2%， P < 0.001;图4），没有发表偏倚的证据（Begg's P = 0.60， Egger's P = 0.85;图 E 在 S1 图）。同样，母体1型和2型糖尿病与后代冠心病风险增加有关（1型：RR = 3.75，95%CI 1.86至7.57，I2= 99.1%，P<0.001;图 K2 在 S1 图;2 型：RR = 3.15，95% CI 1.72 至 5.78，I2= 93.6%，P <0.001;图 J2 在 S1 图）。值得注意的是，我们发现，在本研究中，母亲PGDM与本研究中可检测的所有特定类型的CHDs的风险增加有关。特定类型CHD的RR范围为2.23（对于左心发育不良，95%CI 1.07至4.64，I2= 64.0%，P = 0.040）至12.16（动脉干，95% CI 7.52至19.68，I2= 0%， P = 0.866） （表 2;图 G1–G18 在 S1 图）。

3、暴露于 GDM 和后代CHD

11项研究探讨了GDM与后代CHD之间的关系[4，6，11，12，38，44，47，51，52，56，72]。我们的研究结果表明，孕产妇 GDM 与 CHD 相关（RR = 1.50，95% CI 1.38 - 1.64，I2= 81.2%， P < 0.001;图5），没有发表偏倚的证据（Begg's P = 0.837， Egger's P = 0.885;S1 中的图 F 图）。关于特定类型的冠心病，我们发现GDM女性的后代患内脏异位（RR = 5.70，95%CI 1.09至29.92，I2= 85.7%，P = 0.008），法洛四联症（RR = 1.41，95%CI 1.20至1.66，I2= 0%，P = 0.600），左心室流出道缺损（RR = 1.67，95% CI 1.15至2.41，I2= 50.0%，P = 0.112），主动脉缩窄（RR = 1.50，95%CI 1.23至1.83，I2= 35.4%，P = 0.213），右心室流出道缺损（RR = 1.25，95% CI 1.03 - 1.53，I2= 0%，P = 0.739），室间隔缺损（RR = 1.31，95% CI 1.24 - 1.38，I2= 0%，P = 0.960）和房间隔缺损（RR = 1.45，95% CI 1.40至1.50，I2= 0%， P = 0.426） 的风险增加（表 2;图 I1–I15 在 S1 图）。

4、暴露于PGDM和后代其他类型特异性CA

我们检查了母体PGDM与后代中其他类型特异性CA之间的关联。我们的研究结果表明，PGDM女性的后代患神经系统CA（RR = 2.54，95%CI 1.73至3.73，I2= 94.8%，P <0.001）;眼睛、耳朵、面部和颈部（RR = 3.14，95% CI 2.90 至 3.39，I2= 0%， P = 0.444）;消化系统（RR = 2.02，95% CI 1.24 至 3.28，I2= 92.3%，P <0.001）;泌尿生殖系统（RR = 1.73，95% CI 1.35 - 2.21，I2= 89.2%，P <0.001）、肌肉骨骼系统（RR = 1.98，95% CI 1.45 至 2.72，I2= 94.4%，P < 0.001），以及多发性（RR = 3.06，95%CI 2.36至3.96，I2= 39.6%，P = 0.158）CA的风险增加。在16种特定CA类型中，有14种具有统计学意义。相应的RR范围为1.57（对于尿道下裂，95%CI 1.22至2.02，I2= 74.1%，P < 0.001）至18.18（前脑无裂畸形，95% CI 4.03至82.06，I2= 66.3%，P = 0.085） （表 3;图 H1–H25 在 S1 图）。

5、暴露于 GDM 和后代其他类型特异性 CA

孕产妇 GDM 与后代眼部、耳朵、面部和颈部（RR = 1.15，95% CI 1.09 - 1.22，I2= 0%， P = 0.355）和肌肉骨骼系统（RR = 1.18，95% CI 1.15 - 1.22，I2= 0%，P = 0.424） CA 风险增加相关。此外，母体 GDM 还导致后代中特定类型 CA 的风险增加，包括脑积水（RR = 1.34，95% CI 1.16 - 1.54，I2= 0%， P = 0.960），前脑无裂畸形（RR = 1.87，95% CI 1.09 至 3.22，I2= 0%， P = 0.558），唇裂伴或不伴腭裂（RR = 1.26，95% CI 1.19 - 1.34，I2= 0%， P = 0.547），膈疝（RR = 1.21，95% CI 1.08 - 1.37，I2= 0%， P = 0.779），脐突出（RR = 1.21，95% CI 1.05 至 1.40，I2= 0%，P = 0.743）和尿道下裂（RR = 1.29，95% CI 1.16 - 1.44，I2= 45.9%，P = 0.100） （表 3;图 J1–J22 在 S1 图）。

6、亚组、元回归和敏感性分析

敏感性分析评估了每次分析中一次省略1项研究的效果。在敏感性分析中，我们观察到，排除Billionnet et al.[47]的研究后，GDM母亲的后代CHDs结果中I2高值(81.2%)降至55.0%的中等I2值。尽管风险关联增加在各种情景中仍然很强，但一些中度至显著的异质性仍然存在，在敏感性分析中无法减少。为了探讨异质性的来源，我们在预定义的研究地点、入学年份、研究样本量和混杂因素调整子组中进行了亚组和元回归分析(表44和表5)。在大多数亚组分析中，与孕产妇糖尿病相关的总体CA/CHD风险增加的结果始终如一。亚组分析结果表明，研究样本量、人口区域、入组年份和混杂因素调整的差异是异质性的主要来源。我们观察到，在GDM母亲的后代的CHDs结果中观察到的81.2%的高I2值，经过 种族/民族、体重指数、教育、吸烟/饮酒、胎次和妊娠并发症的异质性调整后，降低到无（I2= 0%） 或低 （I2= 47.7%）(表5)。此外，meta回归分析结果显示，PGDM与GDM中CA/CHDs的RR有统计学意义差异（所有P元回归< 0.001）(图6)。

本研究是对超过8000万参与者的基于人群的研究的首次全面系统综述和荟萃分析，显示妊娠前或妊娠糖尿病妇女后代中特定型CA（尤其是冠心病）的风险增加。研究结果表明，在45个类别中，有38个类别的母体PGDM与后代中CA风险的显着增加有关，而母体GDM与45个类别中16个类别中CA风险的小幅但显着增加有关。

荟萃分析显示，对于PGDM（对于总CA，相对风险[RR]= 1.99，95%CI 1.82至2.17，P <0.001;对于CHD，RR = 3.46，95%CI 2.77至4.32，P <0.001）或GDM（对于总体CA，RR = 1.18，95%CI 1.13至1.23，P <0.001;对于CHD， RR = 1.50，95% CI 1.38 至 1.64，P < 0.001）所生子女的总体CAs/ CHd风险增加。meta回归分析结果显示，PGDM与GDM中CA/CHDs的RR差异显著（均P<0.001）。在23个CA类别（不包括CHD相关类别）中，母体PGDM与后代21个类别CA的风险显着增加有关;相应的RR范围从1.57（尿道下裂，95%CI 1.22至2.02）至18.18（对于前脑无裂畸形，95%CI 4.03至82.06）。孕产妇GDM与9类CA风险的小幅但显着增加有关;相应的RR范围从1.14（肢体减少，95%CI 1.06至1.23）至5.70（内脏异位，95%CI 1.09至29.92）。PGDM女性后代中总体CA/CHDs的相应RR高于GDM女性后代的RR，95%CI中没有重叠。

在本研究中，我们观察到患有糖尿病的女性后代的CA发生率增加，并注意到PGDM和GDM之间的差异。考虑到近几十年来孕产妇糖尿病患病率的大幅上升，预计这种患病率将继续增加，全世界的怀孕数量以及与后代CA相关的重大个人和全球负担，筛查孕妇糖尿病可能有助于更好地控制血糖，并可能识别有CA风险的后代。

原文来源：

Tie-Ning Zhang， et al. Risks of specific congenital anomalies in offspring of women with diabetes： A systematic review and meta-analysis of population-based studies including over 80 million births.

PLOS Medicine | https：//doi.org/10.1371/journal.pmed.1003900 February 1， 2022

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