又流产了？可能是这个原因……

　　复发性流产（RSA）是指连续发生2次或2次以上的自然流产，对于很多女性朋友来说就像是越灭越旺的火，越是小心翼翼，它越是步步紧逼。对于这个困扰，上海市第一妇婴保健院副院长金莉萍教授，在2019“红房子论坛”上为我们带来了关于《复发性流产患者血栓前状态诊断及处理》。

　　为什么会发生复发性流产？

　　原因很复杂，包括染色体因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、血栓前状态、免疫因素、男性因素以及环境因素等，其中血栓前状态大概占所有因素的18%。

　　什么是血栓前状态PTS？

　　所谓PTS，是指血液中的成分发生某些病理生理变化，使得血液变成高凝状态，从而易于形成血栓。如果全身的血流紊乱，那么也会导致全身血管血栓形成。

　　如果发生在妊娠期间，则会导致胎盘部位的血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，使胎盘组织的血液供应量下降，胚胎缺血缺氧，增加复发性流产、胎死子宫、子痫前期等不良妊娠结局的危险性。

　　血栓前状态主要可以分为遗传性和获得性两类，分别了解它们的病因有助于我们更好的诊断和处理。

　　一、遗传性血栓前状态的病因

　　1.抗凝蛋白缺陷

　　蛋白C (PC)、蛋白S(PS)和抗凝血酶III (AT-III)是机体内三大生理抗凝蛋白，参与保持体内凝血、抗凝和纤溶系统的动态平衡。PC、PS和AT-III缺陷均为常染色体显性遗传病。有研究发现在汉族血栓性疾病患者中，这三种抗凝蛋白缺乏发生率约占30%-55%，且以PC和PS缺乏最常见。

　　流产风险

　　在RSA患者中， PS活性降低的病因构成比为23.66%， PC活性降低为1.10%， AT-III活性降低为2.16% 。荟萃分析，发现蛋白S缺陷与RSA相关， PS缺陷可使晚期流产的风险增加7倍，发生RSA的风险增加15倍。

　　2.凝血因子V 突变

　　1994年Bertina等首次报道FV基因突变。FV基因位于染色体1q21-25，该突变为常染色体显性遗传。FVL突变占遗传性PTS病因的40%-50%，为遗传性PTS最常见的病因。国内一项FVL突变的群体遗传学研究表明， FVL突变基因频率在中国为0.18%。

　　流产风险

　　已报道，对RSA患者的病因分析研究发现血栓前状态的病因构成比为20%，其中FV活性升高发生率为16.49%。大规模队列研究指出， FVL突变可增加原因不明流产的发生风险。多项研究均表明FVL突变与RSA的发生密切相关，近年也有研究表明FVL突变与其他不良妊娠结局，如子痫前期、胎儿宫内生长发育受限和胎盘早剥等存在相关性，但尚存在争议。

　　3. 遗传性高同型半胱胺酸血症

　　高同型半胱氨酸血症是PTS的独立危险因素，可导致血管内皮细胞损伤，引起胎盘部位或子宫螺旋动脉血栓形成，导致胎儿血供不足，严重者可导致流产。已报道，在原因不明RSA患者中，患有遗传性高同型半胱胺酸血症者占30%，仁济医院的研究显示，同型半胱氨酸水平升高者仅占1.10%，在血栓前状态患者中占3.58%，低于国外文献报告，可能与人种的差异有关。

　　4.凝血酶原基因突变

　　凝血酶原基因位于染色体11p11-q12，1996年，荷兰Poort等首次发现凝血酶原基因G20210A突变，可使血浆凝血酶原水平升高，为常染色体显性遗传。

　　现有国内研究提示，凝血酶原基因G20210A突变在我国罕见。而大规模队列研究显示，G20210A可增加原因不明流产的发生。也有研究表明该突变可使血栓栓塞的危险性增加3倍，流产风险增加2-3倍。

　　5. 纤溶酶原激活物的抑制剂-1(PAI-1)升高

　　血浆PAI-1浓度升高，使纤溶酶原转化为纤溶酶减少，引起血循环中纤维蛋白和纤维蛋白原积聚，血液高凝，血栓形成。

　　有研究表明， PAI-1水平与4G\5G基因多态性存在相关性。 4G\5G等位基因促进PAI-1基因的转录，使PAI-1生成增多。荟萃分析，结果表明PAl-1 4G/5G多态性可增加RSA的危险性。

　　6.脂蛋白a(LPa)

　　近年研究发现，高浓度的LPa可减少细胞转运过程中膜联蛋白A5与细胞膜结合，从而抑制PS分泌到细胞外，促进血栓形成，膜联蛋白A5变异可使自然流产的风险增加2倍。国外有研究报道，认为LPa为RSA的独立危险因素。国内研究报道，LPa与早期流产无相关性，但与中晚期流产相关。

　　7.凝血因子异常

　　如凝血因子XIII缺乏、凝血因子XII缺陷等也是PTS的重要原因。已有研究显示，凝血因子ⅩⅢ缺乏增加流产的风险。凝血因子Ⅷ升高与RSA相关，但目前RSA与凝血因子XII缺乏的关系尚无定论。

　　二、获得性血栓前状态的病因

　　1.抗磷脂综合征(APS)

　　APS最早发现于1952年，约70%的APS患者是女性，好发于育龄期。是以体内产生大量的抗磷脂抗体(APL) ，包括抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白1抗体(β2GP1) 、狼疮抗凝物(LA)为主要特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等。抗磷脂综合征是RSA重要且可以治疗的病因之一，临床上有5%-20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体，其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%。

　　2.抗磷脂综合征的分类：

　　临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病或者发病的轻重，将APS分为：

　　1、原发性抗磷脂综合征(PAPS)；

　　2、继发性抗磷脂综合征(SAPS)；

　　3、恶性抗磷脂综合征(CAPS)。

　　3.APS 诊断标准

　　4.合并APS的RSA治疗原则

　　目前研究证实，APS引起不良妊娠结局的最明确机制是：母胎界面的血栓形成，因此伴有APS的RSA患者的核心治疗措施是抗凝和抗血小板治疗。首选低分子肝素单独或联合阿司匹林抗凝治疗，必要时需加用免疫抑制剂可进一步减少妊娠不良结局的发生。

　　在治疗过程中要注意监测肝功能、血小板计数、凝血功能及纤溶指标，定期复查APL情况，胚胎发育良好且APL连续3次阴性时方可考虑停药。

　　5.合并APS的复发性流产——低分子肝素应用

　　抗磷脂抗体阳性患者：

　　a.对于既往无自然流产史或仅有1次小于妊娠10周自然流产者，可单独使用小剂量阿司匹林，不建议使用低分子肝素(LMWH) ;

　　b.对RSA或既往有大于妊娠10周自然流产者、胎死宫内、有子痫前期，FGR等胎盘功能不全病史者，应联合使用LDA (低剂量阿司匹林)和LMWH，建议给予预防剂量LMWH，持续整个孕期(分娩前24-48h停药)，分娩后12-24小时继续给药至少至产后2周，期间可根据D二聚体水平调节LMWH用量。

　　对于既往有动静脉血栓史的APS孕妇，在妊娠期应给予LDA (低剂量阿司匹林)和LMWH，建议给予治疗剂量的LMWH，分娩后12-24小时继续给药至少至产后6周。

　　PAPS可不使用皮质激素或免疫抑制，建议在没有临床禁忌的情况下使用羟基氯喹治疗。

　　SAPS患者LMWH使用方案与PAPS相同，但同时要根据原发病情联合使用皮质激素、免疫抑制剂。

　　妊娠期间发生静脉血栓的合并APS RSA患者，建议使用治疗剂量LMWH，并与血管外科共同管理，给药至少至产后6-12周，并根据血栓情况决定LMWH使用时间。

　　建议给药时机为计划受孕当月月经干净开始，确定妊娠后继续使用，如未妊娠则停止给药，重复下一周期，如连续计划受孕3个周期未妊娠，则需进一步检查排除不孕的原因。

　　6.低分子肝素LMMH使用剂量

　　预防剂量：如那屈肝素钙注射液2850IU (0.3ml)皮下注射，每日1次，或达肝素钠注射液5000IU皮下注射，每日1次，或依诺肝素钠注液4000AxalU(0.4ml)皮下注射，每日1次。

　　治疗剂量：如那屈肝素钙注射液0.1ml / 10kg，(950U / 10kg)皮下注射，每12小时1次，或达肝素钠注射液100U / kg皮下注射，每日2次，或依诺肝素钠注射液100AxalU/kg皮下注射，每日2次。

　　7.合并APS的RSA——免疫抑制剂应用

　　既往反复血栓史的APS患者，抗凝抗血小板方案联用羟氯喹(0.2-0.4毫克/日，可分二次服用)。

　　既往血栓史(尤其曾有脑血管意外) ，LA、ACA、抗Bβ2-GP1抗体合并阳性的APS患者，可考虑在孕早期再加用小剂量糖皮质激素(如强的松≤10毫克/日)。

　　若羟氯隆及小剂量糖皮质激素联用抗凝抗血小板治疗仍无效的APS患者，需考虑静脉用免疫球蛋白(400毫克/千克/日，连续输注3-5日)和血浆置换等治疗。

　　三：血栓前状态筛查

　　1、常用于血栓前状态的检测指标包括：

　　凝血功能检测：

　　凝血酶原时间(PT) 、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT) 、纤维蛋白原(Fg) 、D-二聚体、血小板聚集功能(PagT) 、纤维蛋白降解产物(FDP)、同型半胱氨酸等。

　　自身免疫抗体检测：

　　抗心磷脂抗体(ACA) 、抗β2糖蛋白1抗体(β2GP1) 、狼疮抗凝物(LA)等等。

　　此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III 血栓弹力图、XII因子等血栓前状态标志物的检测。

　　2、处理原则

　　治疗血栓前状态的方法是抗凝和抗血小板治疗，首选低分子肝素单独或联合同阿斯匹林用药，必要时需加用免疫抑制剂。在治疗过程中要注意监测肝功能、血小板计数、凝血功能及纤溶指标等。

　　除以上抗凝治疗之外，对于获得性高同型半胱氨酸血症者，需要补充叶酸、维生素B12。

　　血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药。

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