王建东教授：特殊人群宫颈癌前病变诊治的有关问题

　　（一）年轻女性(小于21岁)

　　１、USPSTF不建议小于21岁年轻女性进行宫颈癌筛查

　　2018年美国预防医学工作组（USPSTF）声明，不建议小于21岁年轻女性进行癌前筛查。原因：（1）、宫颈癌在小于21岁的年轻女性中罕见；（2）、宫颈细胞暴露于高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）可能导致宫颈癌的发生，但是这个过程是多步骤的，要需很长时间；（3）、无论有无性生活史，小于21岁的筛查均弊大于利。1999-2008年数据表明，小于21岁女性宫颈浸润癌的发生机率为0.15×10-5，20-24岁女性宫颈癌的发生机率为4.33×10-5，1974-2007年的数据显示，21-24岁女性宫颈癌的发生机率为2.38×10-5，0-20岁女性宫颈癌的发生机率几乎趋近于0，筛查是为了发现更多的宫颈癌人群，故建议小于21岁的女性无需做宫颈癌的筛查。

　　2、临床做不做筛查？

　　在临床实际工作中，会发现小于21岁年轻女性存在宫颈癌的情况，门诊对于小于21岁的有相关症状的，如接触性出血，分泌物中有血丝做不做筛查？一般的筛查是指，对无症状人群的公共卫生干预。门诊人群严格来说不属于筛查，或说属于机会性筛查，对于人群的筛查采用的方法学不同，人群筛查时还应考虑卫生经济学，门诊患者看病时是希望采取所有的手段将疾病排除，在这种情况下，门诊应该选择筛查。

　　3、需不需要治疗？

　　研究发现，在小于21岁的年轻女性中，治疗CIN 2或CIN 3可能会增加不良妊娠结局的风险。一般人群的CINⅠ级多数可自愈，CINⅡ级、Ⅲ级癌变的风险较高。对于小于21岁的CINⅢ治不治疗呢？我国的社会环境不允许CINⅢ完全按国外指南来治疗，需要知情同意，让患者参与选择，告知患者此种情况癌变的几率很小，可密切随访或给予相关治疗，但采取何种方法治疗，要不要治疗，还需要大量的研究。

　　（二）孕妇

　　１、妊娠期合并CIN

　　（１）定义：Sood 于2000年首次提出妊娠期宫颈癌变的概念。妊娠期宫颈上皮内瘤变的概念目前尚无统一标准，主要指妊娠期间发现的宫颈上皮内瘤变。或妊娠期间至产后42天发现的CIN。

　　（２）妊娠期合并CIN的发生率：妊娠期合并CIN的发生率各家报道不一，约0. 08%－5.0%。美国报道400万妊娠妇女中2%－7%有宫颈细胞学异常， CIN及早期浸润癌的发生率约为115 －120 /10万。吴霞等报道妊娠期宫颈上皮细胞异常发生率为3.95% (77 /1951)与非妊娠期3.22% (163 /5069)发生率相近。吴玉梅研究孕妇27230例，TCT报告异常2260人(8. 29%) ; ASC-H及以上共369例阴道镜病理结果证实CIN 253例（0.9%）。

　　２、孕期特点

　　（１）宫颈细胞学检查：Frega A认为孕期宫颈细胞学异常发生率与非孕期相似。因此建议在孕期前三个月应进行宫颈细胞学检查。妊娠相关改变导致孕期的宫颈涂片难以分辨，宫颈涂片取样时可能造成阴道出血，引起患者紧张、焦虑。目前临床中并不推荐孕期常规的宫颈癌筛查。

　　（2）妊娠期宫颈筛查的对象和时机：前一年未行宫颈筛查均应行宫颈筛查；如有阴道分泌物增加、阴道流血等异常情况应行宫颈筛查。孕早期就可以开始；对于在早孕期不愿行宫颈筛查者，可建议在妊娠中期进行

　　（3）妊娠期正常宫颈细胞学的特征：妊娠期高雌激素状态，从而出现移行带外移，移行带的基底细胞增生活跃，脱落细胞核增大、深染似不典型增生表现。 妊娠期特异的上皮细胞或非上皮细胞改变都可能出现在宫颈脱落细胞标本中，易误诊为异常细胞。细胞学诊断的准确性降低、假阳性升高。

　　（4）细胞学的处理：根据2012年ASCCP宫颈癌筛查管理指南，患有ASC-US或LSIL的孕妇可按照非孕期做阴道镜，或推迟检查（可推迟至产后6周），不建议颈管搔刮，对于ASC-H和HSIL建议做阴道镜 ，若阴道镜怀疑为浸润癌，则建议取活检，但颈管诊刮术（ECC）不建议。

　　（5）孕期阴道镜检查的困难之处：妊娠阴道壁松弛肥厚黏液增多，视野不清晰；宫颈血运丰富，血管增加，阴道镜检过程易出血；宫颈活组织检查出血风险大且出血量多；移行带外移，可能遗漏病变。

　　3、HPV与妊娠

　　（1）孕期HPV检出率：孕妇HPV感染的检出率报道不一，在0-80.9%，国内感染率为17.5%，整个孕期以孕晚期HPV感染明显，而孕早期、孕中期、产褥期与非孕期的HPV感染率差异无显著性。孕期HPV常见的型别为16，18。

　　（2）HPV检测不作为常规方式：尽管妊娠期HPV感染率高，但妊娠期HPV没有很好的处理方法，反而增加孕妇的心理负担，故HPV检测不作为常规方式，除非年龄大于30岁，细胞学有问题。

　　（3）孕期的高HR-HPV感染率及产后转阴率：在孕期不同阶段，HPV感染率不同，非孕期9-13%，孕早期23.7%，孕中期28.1%，孕晚期37%，产后转阴率2个月58%，简言之，大多数感染是一过性的。因此，孕期单纯HPV阳性，细胞学正常，不用干预，产后6周进行复查，根据复查的结果进行处理。

　　4、妊娠期阴道镜检查

　　（１）妊娠期阴道镜检查的目的：诊断或排除宫颈癌。孕期均可行阴道镜检查，是安全的，孕中期以后更好。孕期禁忌颈管诊刮术（ECC）。

　　（２）妊娠期阴道镜所见特点：阴道镜检查多充分，全部转化区及病变区域暴露时，可见由雌激素升高引起的鳞一柱交界外移；宫颈腺上皮外翻，葡萄状增生，伴有血管增生，醋白上皮和点状血管多于非妊娠期。宫颈移形区外移，水肿加重，血管形态增多，夸大了醋酸反应，容易出血，移形带外病变易遗漏。状上皮增生使柱状上皮乳头的密度和高度增加，腺开口增多，腺上皮区域呈“峰窝状”外观。

　　（3）妊娠期阴道镜检查结果判读：妊娠期容易高估病变程度，孕期宫颈上皮増厚，醋酸白反应明显，评估程度增高，对HSIL更加敏感。 11-13%孕期阴道镜存在过度判读。鳞柱交界部外移，鳞柱交接部外围部位的病变容易被忽视。2%阴道镜判读低于组织学。

　　（6）阴道镜下活检：此时活检需慎重，若担心活检出血，可压迫止血。研究指出妊娠期宫颈活检仍然相对安全。阴道镜的目的是排除浸润癌，仅当阴道镜图像考虑为浸润癌时，建议活检，若活检未证实，则考虑做诊断性锥切，但锥切的目的仅为诊断，不是治疗。

　　5、治疗

　　（1）妊娠期宫颈病变的自然转归：与非孕期一样：孕期宫颈病变的自然转归三个方向：进展、稳定及逆转。妊娠期宫颈上皮内瘤变病变进展到浸润癌的机率很低，约0%-0.4%。

　　大部分病变孕期病变稳定在CIN阶段或逆转为正常上皮。文献报道，48%-70%的CIN2和3在妊娠过程中消退。Maurizio等进行的一项前瞻性研究中，对妊娠期及非妊娠期CINⅠ妇女比较研究，妊娠组产后逆转率69%，非妊娠组逆转率48.7%，表明妊娠期宫颈CIN1产后逆转率高于非妊娠妇女。有作者总结了682例妊娠期CINⅡ-Ⅲ的妇女，3.4%发展成为微小浸润癌，仅1例浸润癌。CINⅡ~Ⅲ发展到宫颈微小浸润癌和浸润癌的几率极低，且产后逆转比例高。因此，对于孕期癌或微小浸润癌可保守治疗。

　　（2）妊娠期异常宫颈病变的处理：CINⅠ：孕期无需治疗，产后6-12周复查；无产科指征可阴道分娩。CINⅡ/Ⅲ管理方案：每12周的细胞学及阴道镜检查；细胞学提示更严重的病变或浸润性癌时，才推荐进行重复宫颈活检；只有怀疑浸润癌时，才推荐诊断性锥切；除非确诊为浸润癌，否则治疗是不可接受的；产后6周细胞学和阴道镜检查重新评估是推荐的。

　　（5）妊娠期的宫颈锥切术：妊娠期宫颈锥切术可造成流产、早产、感染和出血，围产儿死亡率高达3% ~6%，故孕期不建议作锥切。

　　（4）分娩方式：宫颈病变的稳定状态与患者分娩方式无关，若无特殊指征时应以经阴道分娩为宜。

　　（三）绝经后女性

　　人口预测到2050年，60岁以上的人口占三分之一，而女性的寿命较男性更长，故这部分人群更值得关注，对于这样高龄的人群该怎么办？国内研究表明60岁以上女性宫颈癌的患病率为23.5%，国外资料显示60岁以上女性宫颈癌占30%，死亡率高达70%。

　　1、绝经后女性CIN

　　（1）患病率：子宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅱ-Ⅲ患者中，绝经后妇女4.3%~ 6.5%。由于该人群很少做筛查，对疾病的忍受力大，因此实际患病率高于此。

　　（2）绝经后宫颈癌筛查方法：>65岁妇女，可停止子宫颈癌筛查，但是有前提条件的：对既往未患CINⅡ及以上病变(CINⅡ+) ， 10年内筛查连续3次细胞学师查阴性，或连续2次联合筛查阴性，并且最近1次筛查在5年内的>65岁妇女，才可停止任何方式的子宫颈癌筛查。

　　（3）绝经后女性的特点：雌激素低可导致阴道、子宫萎缩，转化区后退；细胞的形态变化；HPV感染低，消退难；会出现不一样的心理问题。

　　（4）绝经后细胞学：细胞学表现为细胞层次减少，细胞体积缩小，细胞核相对密集，其中中层萎缩最为明显，甚至导致表层与旁基底层直接相连。旁基底层细胞的细胞核大，细胞学判读易与ASCUS相混淆，宫颈细胞涂片不满意的发生率也相应增加。2014年TBS认为，绝经后妇女的子宫颈细胞涂片中如果细胞数量不少于2000个，就可判读为满意标本。有研究22例组织学证实的CIN中， 19例(86.4%)细胞学正常，3例(13.6%)异常，换而言之，CIN漏诊的几率增加。

　　（5）绝经后女性ASCUS：有人研究，对该类的300例患者随访2年，发现50岁妇女中诊断为CINⅠ及以上(CIN Ⅰ+)的比例(12.8%)显著低于<50岁者(29.5%)。另有研究ASCUS的1018例未绝经组和214例绝经组患者，最终病理诊断为CINⅡ、Ⅲ的比例分别为6.7%、6.1%，两组比较无明显差异，提示绝经后低雌激素状态对轻度子宫颈细胞学异常有误读影响。因此，有人把绝经后ASCUS，不做HPV分流，先用雌激素治疗3月，重新复查细胞学，结果发现188例ASCUS中仅有28例仍是ASCUS（14.9%），因此该学者提出绝经期患者是否可以先使用雌激素治疗后，再复查细胞学，如果仍查为ASCUS，再根据真正的ASCUS做分离，这不失为一种好的临床思路。

　　3、绝经后阴道镜

　　绝经后阴道镜因不好暴露，故操作较为困难，这种困难表现在转化区几乎无Ⅰ型，多数为Ⅱ、Ⅲ型.研究发现绝经后的阴道镜检查充分仅为23.2%，而绝经前为68.9%，做阴道镜后再做锥切，俩个病理吻合的绝经后为46.4%，绝经前为68.9%。故绝经后的阴道镜，假阴性率高，有漏诊的可能。Boulanger等对子宫颈组织标本的研究发现，病变累及子宫颈管的比例在绝经前、后患者中分别为12%和44%，提示绝经后子宫颈管内存在病变的风险增加，ECC作为阴道镜活检的组成部分，在年龄较大的妇女中具有更高的临床应用价值。建议绝经后阴道镜常规做ECC。

　　4、治疗

　　（1）宫颈锥切术：绝经后宫颈病变的最佳治疗方法仍存争议，宫颈锥切术作为一种治疗方法，是作为目前首选的治疗方法而被各指南所推荐。但绝经后妇女的子宫颈转化区常位于宫颈管内，病变累及子宫颈管的发生率增加，阴道萎缩后锥切操作担心损伤，使得锥切术的切缘阳性率较高。Bae等发现，60岁以上患者锥切术后内切缘阳性的OR值为4.16。切缘阳性患者随着年龄增高病变残留的风险也增加，高龄是可预测锥切术后病变残留的危险。Lu等分析了120例在锥切术后6个月进行子宫全切除术的CINⅢ患者，结果发现，≥50岁患者中CIN病变残留率高达56.5%，而<50岁者仅为29.3%。因此，为减少病灶残留，绝经后子宫颈维切术的术式应采用Ⅲ型切除。

　　（2）子宫切除术：优点是可避免子宫颈锥切术病变残留及后续治疗，避免锥切术后因子宫颈萎缩、子宫颈管狭窄而导致随访困难，缺点是子宫切除术不能消除阴道上皮发生的病变，而这些隐藏在阴道顶部瘢痕处的病变处理将会异常困难。如不经子宫颈锥切术而直接行筋膜外子宫全切除术，可能会遗漏对子宫颈癌的诊断，造成手术范围不够的困窘；子宫切除术存在过度治疗且增加手术并发症的风险；只有当子宫颈癌被排除时，筋膜外子宫全切除术才可以进行。

　　综上所述，特殊人群宫颈癌前病变诊治应特殊对待，尽管国外有指南，但国内仍缺乏对特殊人群的指南，建议做RCT的研究，无论选择何种方法，须知情同意，让患者参与选择，以达到满意的效果。

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