作为严重危害女性生命健康的恶性肿瘤之一，宫颈癌是中国女性第二大常见恶性肿瘤。据统计，中国宫颈癌每年新发病例10万例，死亡3万例，居15-44岁女性恶性肿瘤发病率第 2位，死亡率第3位。[1]近年来，中国宫颈癌发病率逐年上升，但死亡率却下降不明显，防治形势严峻。
近日，由中国医师协会、中国医师协会妇产科分会（COGA）主办的“2018中国医师协会妇产科医师大会”上，中国医科大学附属盛京医院张淑兰教授、北京大学妇儿保健中心赵更力教授就宫颈癌筛查全程解决方案进行了学术探讨与分享。
中国医科大学附属盛京医院张淑兰教授表示：“宫颈癌是目前唯一病因明确，且可以通过定期筛查、早期发现来防治的妇科癌症。因此，做好宫颈癌的筛查工作十分关键。宫颈癌防治需要重视全程解决方案，从宫颈细胞出现HPV感染，到宫颈上皮细胞周期失控，再发展为宫颈高级别上皮内瘤变的过程中，通过高危型HPV检测、HPV mRNA检测、细胞学检测（p16和Ki-67）以及组织学p16检测，从筛查、临床分流到诊断的全程优化，满足疾病进展中各个阶段的临床需求，实现对宫颈癌的精准阻击。”
一线初筛选用HPV基因检测发现高危人群
一项由北京协和医院郎景和院士牵头，南方医科大学附属南方医院组织的中国大陆部分地区（19个省市48个地区）宫颈癌临床诊疗大数据（简称1538项目）的回顾性研究数据显示，我国宫颈癌患者农村人口多于城市人口，占比64.5%。[2]这在一定程度上反映了我国城市和农村妇女宫颈癌筛查参与情况的不均衡性。赵更力教授指出：“我国目前宫颈癌筛查覆盖率整体偏低，与《中国妇女发展纲要》提出的到2020年妇女常见病定期筛查率达到80%以上的目标尚存在较大差距。另一方面，很多地区选择的检测方法也存在问题，一定程度上影响了筛查结果的准确度。因此，选择合适的初筛方法、提高筛查覆盖率尤为重要。”研究证实，高危型人乳头状瘤病毒（HPV）的持续感染是引发宫颈癌的元凶。其中，HPV16/18是导致宫颈癌的主要感染型别[3]，也是中国人群中最主要的致癌型别[4]。
发表在《Gynecologic Oncology》上，入组47，000名年龄≥25岁女性的美国最大型前瞻性宫颈癌筛查临床试验ATHENA研究显示，高危型HPV阴性的女性宫颈上皮内瘤变3+级（CIN3+）的3年累计发生率为0.3%，而细胞学阴性的女性CIN3+的3年累计发生率为0.8%，这表明高危型HPV检测阴性结果的长期安全性更高。[5]另一项纳入17项以中国人群为基础，涉及30，371名女性的宫颈癌筛查横断面研究数据显示，细胞学阴性的女性CIN3+的即时风险为0.10%，VIA检查（利用乙酸或食醋的宫颈癌外观检查）阴性女性的CIN3+的即时风险为0.83%，而通过高危型HPV检测为阴性的女性CIN3+的即时风险为0.05%，这表明与细胞学和VIA检测相比，HPV阴性的CIN3+的即时风险最低。[6]
“对于HPV的检测不应局限于仅提示阳性或阴性，还应该考虑到CIN3+的3年累积风险，满足初筛阶段对高灵敏度及高阴性预测值的要求。”赵更力教授强调，“通过HPV初筛，HPV 16/18为阳性的患者须直接转诊阴道镜，其它12种高危HPV阳性的患者须通过细胞学双染检测进行分流转诊。HPV用于一线初筛能够帮助发现宫颈癌风险更高的人群，同时减少不必要的阴道镜转诊，是最具有卫生经济学优势的筛查方案。”
检测以CIN2+作为研究判定终点，检测CIN2+和CIN3+的灵敏度均≥90%，且经过ATHENA研究的严格验证，是目前仅有的同时获得美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟统一（CE）认证，以及国家食品药品监管总局（CFDA）批准的可在检测HPV14种高危型的同时进行HPV16/18分型的HPV基因检测方法。
p16/Ki-67细胞学双染检测优化患者分流管理
通常生理机能正常的细胞，生物标志物p16和Ki-67的表达会相互拮抗，不会同时出现。当p16与Ki-67共同表达时，提示细胞周期调控失调，与高危型HPV病毒诱导的致癌性转化相关。p16/Ki-67检测为区分潜在高级别病变女性提供了客观的检测指标，可不依赖于形态学检查找出“癌变”细胞。
ATHENA后续研究显示，对于所有HPV阳性患者的分流，p16/Ki67双染细胞学检测灵敏度达到74.9%，高于细胞学检测（51.9%）；对于HPV16/18以外12种高危HPV阳性患者进行进一步分流，选择转诊阴道镜或者12个月后进行随访。 双染细胞学检测灵敏度达到86.8%，高于细胞学检测（78.2%）。[7]
赵更力教授指出：“p16/Ki-67细胞学双染检测具有更高的特异性和灵敏度，同时具有良好的诊断一致性，可用于筛查后进一步分流管理，更准确地检出潜在的高级别病变患者，发现真正需要做阴道镜的患者，显著降低不必要的阴道镜数量，帮助减少过度诊疗。”
p16联合H&E提高诊断准确性
对于正常细胞的HPV一过性感染，免疫组化检测不能检测到p16表达；在HPV持续性感染后，抑癌基因失活，细胞增殖不受调节，从而引起p16的过度表达，并被免疫组化检测到。因此，p16作为HPV感染的间接标志物被广泛应用于宫颈癌前病变诊断。
赵更力教授介绍道：“传统的H&E染色仅根据形态学判断，比较主观。引入p16作为生物标记物，可以通过免疫组化很容易地观察到病变部位，让组织学诊断更为准确。”
美国病理学家协会（CAP）和美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）联合发布的《下生殖道HPV相关性的鳞状病变的命名标准化计划（LAST）指南》推荐p16作为反映HPV E6/E7影响细胞增殖的标志物，有足够证据表明能够用于低级别肛门-生殖道鳞状上皮病变。[8]世界卫生组织（WHO）发布的《女性生殖器官肿瘤分类》第四版指出，对于诊断有争议的CIN2可以采用p16免疫组化染色，p16阳性的CIN2按照CIN3处理，p16阴性的CIN2按照CIN1处理。[9]
根据Bergeron，Galgano和mtm US PMA trial三项研究显示，相比单独使用H&E染色，P16联合检测对CIN2+病变的检出具有更高的灵敏度。[10,11]CERTAIN研究2018年最新数据发现，相较于单独依据HE染色，结合
张淑兰教授总结到：“临床妇科医师应重视和采纳宫颈癌防治整体解决方案这一新理念，整合筛查（检测）—分流（ p16/Ki67染细胞学检测）—诊断（组织学检测）于一体，学习和掌握宫颈癌早期诊断、危险分层与治疗管理的检查策略，实现对宫颈癌的精准诊断和管理。”
参考文献：
1.ICO/IARCinformation centre on HPV and Cancer. 2017.
2.刘萍. 中国实用妇科与产科杂志. 2018
3. ICO/IARCinformation centre on HPV and Cancer. 2017
4.Chen W， et al. Cancer Causes Control. 2009
5.Wright， et al. Gynecologic oncology， 2015.
6.Zhao FH， et al. Int J Cancer. 2016
7.Wright et al. Gynecol Oncol .2017
8.Darragh et al.， Arch Pathol Lab Med， 2012
9.Kurman RJ et al. WHO/IARC CLASSIFICATION OF TUMOURS OF FEMALE REPRODUCTIVE ORGANS. 2014
10.Bergeron， et al. Am J Clin Pathol， 2010
11.Galgano， et al. Am J Surg Pathol. 2010
12.Mark H. Stoler， et al. Am J Surg Pathol. 2018
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张淑兰
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